一项新的基因研究显示，重症神经性厌食症患者携带PLIN4基因罕见破坏性突变的概率，接近普通人的4倍。这个基因主要在脂肪组织和骨骼肌里表达，而不是在中枢神经系统。发现挑战了厌食症纯粹是精神或大脑疾病的长期假设，把脂质储存的外周代谢异常推到了核心位置。
研究发表在《Frontiers in Psychiatry》上。在密歇根州立大学支持下，研究者发现厌食症的一个关键遗传脆弱性与PLIN4有关，这个基因活跃的地方不在大脑，而在身体外周的脂肪和肌肉组织。研究提供了有力的基因组证据，说明厌食症可能是代谢与精神交织的复杂疾病，外周细胞的脂肪储存和能量利用缺陷会直接影响患病风险。
数据说了什么
研究者对154名重症厌食症患者做了全外显子测序，这些患者都有明显的多代家族史、多次治疗失败或者非典型的临床过程。结果显示，17人（11%）携带PLIN4的罕见有害突变，而大规模参考数据库里的比例只有约3%。其中6人带有严重的功能缺失变异，4个家庭中患者与患病的一级亲属共同遗传了同一个变异。
PLIN4是做什么的
PLIN4（Perilipin 4）属于一个保守的perilipin蛋白家族，这类蛋白包裹在细胞内的脂滴表面，主要职责是调控脂质包装、脂肪滴结构，以及中性脂质在脂肪组织与骨骼肌中的动员。功能受损时，脂肪细胞就难以正常储存和释放脂肪酸。
研究者推测，脂质储存出问题可能触发异常的外周饱腹或饥饿信号，干扰瘦素和脂肪因子对下丘脑的反馈，或者让进食和体重增加在代谢层面变得格外难受。
研究负责人之一Michael Lutter是把研究方向放在进食障碍上的精神科医生。他说，这项研究最不寻常的地方在于，这个基因主要在身体的脂肪和肌肉里表达，厌食症基因不在大脑里这个想法完全是新的。参与研究的密歇根州立大学研究基金会杰出生理学教授A.J. Robison也说，主流偏见认为厌食症纯粹是精神疾病，甚至觉得这是想变瘦的女性在歇斯底里，而新发现与致病基因在大脑中表达这条教条正好相反。
Lutter把发现PLIN4罕见突变比作肿瘤学里找到BRCA1和BRCA2。厌食症是多基因疾病，很多基因共同影响个人的脆弱性，但像PLIN4这样的关键代谢调控基因发生罕见突变，会明显提高某些家族的患病概率。
为什么这个发现重要
神经性厌食症的死亡率在所有精神疾病中位居前列，死因包括严重消瘦、心血管崩溃和自杀风险升高。尽管几十年的临床观察都提示它有很强的家族遗传性，治疗手段却几乎没有进展，主要靠心理治疗和住院营养重建，至今没有任何经FDA批准的药物。
这项发现也指向研究经费的问题。进食障碍的发病率和死亡率在精神健康领域都排在前列，但美国国立卫生研究院对它的资助却属于最低的一档。Robison说，人们误以为厌食症源于虚荣，这种想法某种程度上可能来自对女性的偏见，因为这种病在女性中的发生率是男性的十倍。
接下来要做什么
研究者强调，PLIN4变异是在经过筛选的临床亚人群中发现的，还需要在更大规模、多种族的队列中重复验证。不过，找到一个外周脂肪储存缺陷，为药物研发打开了直接的入口。
Robison说，发现致病基因本身不会治好这个病，但它能让人知道很多人患病的原因，从而据此设计新的治疗。研究团队计划直接分析携带PLIN4突变的厌食症患者脂肪组织，观察脂滴形态和代谢信号，目标是找到既能调节外周脂质、又能配合心理康复的疗法。