有些人携带阿尔茨海默病最强的遗传风险因素之一，却一辈子没有发病，到八十多岁头脑依然清楚。哥伦比亚大学的研究者找到了原因：一种罕见的基因突变保护了大脑，使它免于有害蛋白堆积。
研究发表在《Nature Aging》上，可能为预防早期脑损伤打开一条新路，也有望催生模仿这种天然防御的疗法。
这项发现建立在团队两年前的工作之上。他们研究的是APOE ε4，这个基因变异与阿尔茨海默病风险强烈相关。科学家发现，一些携带APOE ε4的人同时拥有纤维连接蛋白基因（FN1）的一种罕见保护性突变。纤维连接蛋白是帮助支撑组织结构的蛋白质，但在携带APOE ε4的人身上，过多的纤维连接蛋白会堆积在大脑血管周围，可能损害血脑屏障这套关键的保护系统。FN1的这种罕见突变似乎能限制堆积和随之而来的损伤。
这就带来一个有意思的可能：能不能开发一种治疗，重现这种罕见突变带来的保护？
从遗传线索到疾病机制
研究通讯作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院神经病学系与陶布阿尔茨海默病及大脑衰老研究所神经科学教授Caghan Kizil说，这项研究把他们从遗传线索带到了疾病机制。他们早知道纤维连接蛋白的变化能抵御阿尔茨海默病，但不知道为什么过多的纤维连接蛋白有害，这项研究给出了详细机制，也给了重现这种天然保护的思路。
血脑屏障是血液与大脑之间的保护性边界，由紧紧相连的细胞包裹脑血管构成，精确控制哪些物质能进入脑组织，也维持着清除有害废物所需的条件。当屏障受损或过度通透，原本挡在外面的物质就更容易进入大脑，这类失衡可能促成炎症，以及其他与神经系统疾病相关的过程。
研究怎么做的
为研究纤维连接蛋白的作用，团队结合了多种先进手段：检查人脑组织和脑脊液，用遗传学和表观遗传学分析探查DNA与基因活性的变化；用单细胞测序看单个细胞的活动，用空间成像看生物变化发生在组织的哪个位置；还用人类干细胞模型、三维培养的血管，以及斑马鱼和小鼠做了实验。
尽管方法多样，结果一致指向同一个机制：APOE ε4会促进纤维连接蛋白在大脑血管周围的产生和堆积。在携带人类APOE ε4的工程小鼠脑内，纤维连接蛋白的量接近携带APOE ε3（另一种常见版本）小鼠的两倍，堆积更多，同时有证据显示血脑屏障变得渗漏。
纤维连接蛋白如何造成损伤
有一个实验提供了特别重要的证据：纤维连接蛋白不只是堆积在受损血管里。研究者专门在星形胶质细胞中增加人类纤维连接蛋白，这类支持细胞帮助维持血脑屏障和大脑正常运转。结果只提高这种细胞的纤维连接蛋白，就足以破坏屏障、让它变得更通透；反过来，减少纤维连接蛋白，屏障功能就改善。
共同第一作者、Kizil实验室副研究科学家Prabesh Bhattarai说，动物实验让他们超出了相关性的层面：在胶质细胞中增加纤维连接蛋白，屏障就变得通透；减少它，屏障功能就改善。
团队接着找到了造成损伤的分子事件。过多的纤维连接蛋白会干扰细胞间的通信，它通过整合素（帮助细胞感知和回应周围环境的蛋白）和黏着斑激酶激活异常信号，这些异常信号又扰乱VEGF、HBEGF和IGF1这一组生长因子的网络。这些分子本来帮助星形胶质细胞和血管细胞协调活动、维持健康的血脑屏障，通信被打乱后，屏障就可能失去完整性，脑组织更容易受损。
另一位共同第一作者、Kizil实验室副研究科学家Elanur Yilmaz说，单细胞分析让他们能在维持脑血管的不同细胞里检视这条通路，他们在各种实验模型和人类阿尔茨海默病组织中都看到了同样的生物学模式，这让机制格外有说服力。
人脑样本的支持
研究者在人类样本里也发现了类似的生物学紊乱，提示实验室里发现的这个过程，可能同样参与携带APOE ε4者的阿尔茨海默病。脑组织和脑脊液分析显示，纤维连接蛋白水平升高与星形胶质细胞的炎症相关。遗传与基因调控分析也把FN1与血管疾病、以及VEGFA的变化联系起来。
参与这项FN1突变发现的哥伦比亚大学神经科学副教授Badri Vardarajan说，这些独立的人类数据集汇聚到一起，加强了纤维连接蛋白属于APOE ε4相关血管病变过程这一判断。
能带来什么治疗思路
潜在意义不小，因为APOE ε4是阿尔茨海默病最强的常见遗传风险因素，大约每五个人里就有一人至少携带一个拷贝。携带它不保证一定发病，但会提高患病的可能性。弄清为什么有些携带者始终不受影响，可能带来新的预防和治疗机会。
新发现提示了几种可能的做法：阻止有害量的纤维连接蛋白在大脑血管周围堆积；阻断过多纤维连接蛋白引发的异常细胞信号；或者恢复生长因子信号，让星形胶质细胞和血管细胞维持血脑屏障。
研究者已经在实验室里探索这些可能，但要把发现转化为治疗需要相当谨慎。纤维连接蛋白在全身有必不可少的功能，包括支撑组织结构和帮助受损组织愈合，未来的疗法必须针对它有害的堆积或作用，而不破坏这些有益功能。
神经病学系主任、项目合作者Richard Mayeux说，通过说明纤维连接蛋白如何促成早期血管损伤，这项研究给出了新的治疗靶点，也提供了判断治疗是否起效的潜在方法。从临床角度看，它把一个主要的阿尔茨海默病遗传风险因素与一个可能可以改变的早期疾病过程联系了起来。
这些潜在疗法目前仍是实验性的，但发现指出了一个有希望的方向：与其只关注疾病进展中出现的损伤，科学家或许最终能重现一种天然的基因防御，在明显损伤发生之前保护好脆弱的大脑。