约翰斯·霍普金斯大学的科学家找到了一个关键缺口：一种常见肠道细菌产生的毒素，是怎么先附着到肠道细胞上、再开始破坏的。这个困扰研究者近二十年的问题有了答案，也带出一个意外发现的弱点，可能成为保护结肠的新思路。论文发表在《Nature》上。
这种细菌是脆弱拟杆菌，它的某些菌株能产生一种叫BFT的毒素，损伤结肠的保护性内壁、引发慢性炎症，并推动肿瘤形成。研究由约翰斯·霍普金斯Kimmel癌症中心、其Bloomberg~Kimmel癌症免疫治疗研究所以及约翰斯·霍普金斯大学医学院的团队完成，部分经费来自美国国立卫生研究院。
缺的那一环
此前人们知道BFT能破坏一种叫E-钙黏蛋白的分子。这种蛋白帮助相邻细胞黏在一起，维持结肠的屏障。蛋白被破坏后，屏障受损，有害物质和细菌就更容易侵扰周围组织。
但有个问题一直没解决：BFT 虽然能破坏E-钙黏蛋白，它却并不直接附着在这个蛋白上。研究者怀疑还有另一个分子在帮忙把毒素送到位，可反复尝试都没能找到它。
这次他们用CRISPR筛选找到了答案：一种叫claudin-4的蛋白，是BFT必需的停靠点。研究的筛选工作由Sears实验室的博士生Maxwell White主导，与哈佛医学院Matthew Waldor的实验室合作，系统性地逐一关闭结肠上皮细胞的基因，看毒素的破坏能力是否随之改变。
用分子诱饵拦下毒素
更有意思的是，团队随即用这个发现做了个分子诱饵，在毒素损伤结肠细胞之前把它截住。这个策略成功保护了小鼠免受毒素伤害，提示可能有新办法预防与结直肠癌相关的细菌性损伤。
论文通讯作者、约翰斯·霍普金斯大学医学教授、Bloomberg~Kimmel癌症免疫治疗讲席教授Cynthia Sears说，他们过去多次尝试寻找这个受体，这次找到是令人兴奋的时刻；理解细菌毒素如何工作，能为腹泻、结直肠癌和血流感染等疾病的检测与治疗打开新门路。
风险有多大
脆弱拟杆菌在最多20%的健康人肠道里都能找到。带着这种细菌不等于一定会得癌症，只有特定菌株才产生这种强效毒素。
这条线索其实由来已久：2009年发表在《Nature Medicine》上的一项里程碑研究里，Sears和同事已经证明这种毒素能促进结肠肿瘤形成，把产毒肠道菌、慢性炎症和结直肠癌连了起来。这次的新发现补上了中间的机制环节，也说明阻断毒素附着这一步，可能是比杀灭细菌更精准的干预点。