他汀是广泛使用的降胆固醇药，能帮助预防心脏病发作和中风，但有些人吃了会肌肉疼痛、无力，极少数人甚至出现严重的肌肉损伤。英属哥伦比亚大学的科学家找到了一个意想不到的原因。
研究团队用先进的成像技术发现，他汀会附着在肌肉细胞里一个关键蛋白上，强行打开一条原本控制钙流动的通道，钙因此持续外漏，可能损伤肌肉组织。研究发表在《Nature Communications》上。
他汀是预防心血管疾病最重要的药物之一。通过降低胆固醇，它挽救了数以百万计的生命，也减少了心梗和中风的发生。但这些好处有时伴随不想要的副作用：部分患者出现肌肉疼痛或无力，少数人会发生严重的肌肉分解，甚至可能引起肾衰竭。
钙通道是怎么被打开的
为了看清肌肉细胞内部发生了什么，研究者用了冷冻电镜，这种成像方法能让科学家在极高的细节水平上观察蛋白结构。他们把重点放在鱼尼丁受体（RyR1）上，这个蛋白负责调控肌肉细胞内钙的流动。正常情况下，它像一个受控的闸门，肌肉需要收缩时才释放钙。
研究者发现，他汀会把这个通道撑开。结果钙持续涌入本应被严格调控的区域，造成可能伤害肌肉组织的条件。
研究第一作者、英属哥伦比亚大学生物化学与分子生物学系博士后Steven Molinarolo说，他们几乎能逐个原子地看到他汀怎样卡到这个通道上。钙的外漏解释了为什么有些患者会肌肉疼痛，极端情况下还会出现危及生命的并发症。
三个分子合力把通道卡住
研究者主要研究了阿托伐他汀，这是一种常用的降胆固醇药。虽然重点在这一种药上，但结果提示，他汀家族的其他药物可能有类似的相互作用。
最出人意料的发现，是他汀分子附着钙通道的方式。它们不是单独行动，而是三个分子占据蛋白上一个特定的口袋：第一个在通道关闭时结合，让它更容易打开；随后两个分子进入口袋，把通道撑开，钙就持续漏出。
研究资深作者、英属哥伦比亚大学生命科学研究所教授Filip Van Petegem说，这是第一次清楚看到他汀如何激活这个通道。这一步之所以重要，是因为它给出了设计不与肌肉组织相互作用的他汀的路线图。
有了这种细节，药物开发者就有机会从源头解决问题：只要改变他汀分子中干扰肌肉蛋白的那些特征，也许就能减少副作用，同时不牺牲控制胆固醇的能力。
离更安全的降脂药还有多远
全球有超过2亿人在用他汀。严重的肌肉损伤只发生在很小比例的患者身上，但酸痛、无力和疲劳这类较轻的问题要普遍得多。这些症状足以让人自行停药，从而失去对心血管疾病的重要保护。
这项发现最终可能帮研究者做出更容易耐受的药物，让更多患者能坚持服用，降低心梗和中风的风险。要做到这一步，需要极其精细的成像：借助英属哥伦比亚大学医学院的高分辨率大分子冷冻电镜平台，团队才看清了他汀分子与肌肉蛋白相互作用的确切方式。
Van Petegem说，几十年来他汀一直是心血管治疗的基石，他们的目标是让它更安全，让患者受益的同时不必担心严重副作用。这些发现要转化成新药还需要更多研究和开发，但方向是乐观的。